背景・目的

　免疫担当細胞であるヘルパーＴ細胞（Th）は、産出するサイトカインによってTh1、Th2の二つのサブセットに分類でき、主としてTh1は細胞性免疫を、Th2は液性免疫を担っている。このTh1とTh2は、前駆体であるThpよりそれぞれ分化し、正常な体内ではそのバランスが保たれている。しかし、このバランスが崩れ、Th1に傾くと自己免疫疾患に、Th2に傾くとアレルギー疾患になりやすくなることが知られている。つまり、Th1、Th2のバランスにより、疾患に対する感受性が決定されると考えられる。

　それではTh1、Th2分化はどのような分子に制御されているのだろうか。現在のところ、Th1、Th2の分化を開始する転写因子として、それぞれT-bet、GATA-3が挙げられている。Thpが抗原によって刺激され分化が開始し、T-betが優位になるとTh1に、GATA-3が優位になるとTh2に分化すると考えられている。加えて、これらの転写因子はお互いの発現を抑制し合う。つまり、T-betはTh2の分化を、GATA-3はTh1の分化を抑制することになる。（右図）

　当研究室では、自己免疫疾患を自然発症するYaaマウスのT細胞特異的にGATA-3を過剰発現させたトランスジェニックマウス、VA GATA-3では、Th2が優位となり、自己免疫性の腎炎発症が抑制されることが明らかにされている。このことは、Th1が優位であるYaaマウスにおいて過剰発現したGATA-3が、Th1分化を抑制し、Th2分化を促進したことにより、Thバランスが改善され、腎炎発症を抑制したことを示している。それでは逆に、T細胞特異的にT-betを過剰発現させてTh1分化をより促進したYaaマウスでは、自己免疫性の腎炎が、より重篤になるという仮説が考えられる。そこで、本卒業研究では、この仮説を検証するために、VA T-betトランスジェニックマウスを作成することにした。

　T細胞特異的なプロモーターを持つVAベクターに、T-bet cDNAを挿入して、T細胞特異的にT-bet cDNAが発現するコンストラクトを作成した。このコンストラクトを導入遺伝子としてBDF1マウス受精卵にマイクロインジェクションし、トランスジェニックマウスVA T-bet(BDF1)を作成した。

　現在トランスジーンを持つ個体が８匹得られており、B6マウスとの掛け合わせ、T-betの発現の解析を行っている。